Prodrug (Ön İlaç)
Ön ilaç denilmesinin sebebi nedeni ise herhangi bir yol ile vücuda alındıktan sonra böbrek, karaciğer, mide asidi, barsak alkaliliği (bazlığı) metabolize ve kimyasal yapılarını değiştirmeleri sonucu alınan ilaçtan farklı yapıda, hedef dokuya ulaşan, tedavi özelliğine sahip ilaç oluşturmasıdır.
Produrg ilaçlar herhangi bir sebep ile kana geçseler dahi değişime uğramadıkları taktirde farmakolojik etki göstermezler. Tedavi edici etkileri yoktur.
Prodrug geliştirme çalışmalarına ihtiyaç duyulma sebebi nelerdir? Bu soruya yanıt vermek prodrug konusunu anlamamıza yardımcı olacak ve problemlere nasıl çözüm bulunduğunu Farmasötik Kimya açısından bakmış olacağız.
İlaçta biyoyararlanımını etkilyen sorunlar;
a)İlaçların Raf Ömrünün Az Olması
İlaçlar kullanılabilirliğini, kalitesini, tedavi süresince stabilitesini sağlaması gereklidir. Üretimden depolanma eczanede rafta saklama gibi kısa zaman içerisinde gerçekleşmeyecek bir süreçte ilaçlar dış kaynaklı kontaminasyon, ışık etkileşimi, pH değişimleri vb gibi etkenlerden preperatı (ilaç formunu) koruması gerekir. Bunu için prodrug çözüm listesinde bulunmaktadır.
Glokoma tedavisinde kullanılan epinefrin hızlı bir şekilde okside olur ve ilaç tedavi edici etkisini gösteremez. Bu bileşiğe borat tuzu (NOB tuzu) ile bileşik oluşturularak oksidasyonu engellenmiş olur. Göze damlatıldığında pH ile değişimi ile yapısını değiştirerek epinefrin oluşur. Ve aktif olarak ilaç etki eder.
b) İlaçların Vücutta Dağılmaması (lipofilik/hidrofilik)
Hücreden dokulardan madde geçişini anlamak için lise bilgilerimize şöyle bir göz atalım
- (+) iyonlar hücre membranlarında zor geçerler
-Büyük partiküller hücre membranlarından por çaplarından büyük oldukları için geçemezler (aktif taşıma vb. )
- (-) iyonlar nötr maddelere göre daha zor geçer.
-yağ karaterdeki maddeler yine yağ karakterdeki hücreden içerisinde çözünerek geçer.
1972 yılında Singer ve Nicolson'ın akıcı-mozaik zar modelini ortaya koymasıyla çıkartılan bu saydığımız sonuçlara göre ilaçlarında hücrelerden kolay geçebilmesi için lipofilik yapıda olması gereklidir.
Bunun yanında kana karışarak sistemik etki göstemesi için kanın taşıyıcı sistemi olan suda çözünmesi gereklidir.
Bu iki tezat kuram biz bilim severleri araştırmaya itmiş ve şu cevaplara ulaşılmıştır. Örnekler vermek gerekirse Eğer yağ dokusunda çözünmesini ve hızlı etki etmesini istediğimiz ilaç varsa bu ilacı prodrug hazırlamada lipofilik karakterini arttırmalıyız. -OH, ester grubu, sülfat, fosfat, süksinat moleküller ilaç modeline bağlanması sağlanarak yapılabilir.
Yağ dokuda çözünmesini ve uzun etki süresi istediğimiz östrojen takviyeleri tasarlama valerik asidinöstradiol ile birleşmesi sonucu ‘’östradiol valerat’’ elde edilmiştir. Bu bir prodrugtur. Vücutta yağ dokusundan yavaş yavaş salınrak kanda bulanan esterazlar ile tepkimeye girerek östradiol tekrar eski yapısına geri döner.
c) İlaç Yan Etkileri
İlaçlar tedavi süresince hastalık dolası ile aksayan bozulan eksilen her ne varsa düzeltirken bazen toksik etkileri görülebilir. Bu toksik etki bazen önemsenmeyecek hatta hastanın durumuna daha kötü hale getirecek kadar artmaktadır. İlacın yan etkileri dediğimi kavram bahsedilen olumsuz etkilerdir.
İlaç kimyasal yapısında bulunan her an bağ yaparak etkileşime girecek olan molekül uzantıları ilaç yan etkilerinden sorumludurlar. Fenolik gruplar, Karboksilik asitler, tiyoller kimyasal değişimler ile Amid veya ester türevlerine dönüştürmek yan etkileri azaltmaktadır.
d) Non-Selektivite Özellikler
Hastalığın nuks ettiği bölgeye ilacın direk gönderilmesi ve bedenin diğer dokulara hatta biraz ileriye gitmek gerekirse hastalığın olmadığı herhangi hücreye gitmemesi tedavide ideal olan bir görüştür. Sistemik dolaşıma ilaçların katılmasını önlemeki için topikal prepreperatlar geliştirilmiştir. Topikal preperatlar (krem, pomad, göz damlaları ve inhaler sayesinde düzüfyon mekanizması sayesinde etken madde hedef dokulara sistemik dolaşıma geçmeden etki edebilmektedir.
Oral alınması gereken fakat belli dokulara geçemeyen yada sadece bazı dokulara etki etmesi istenen ilaç molekülleri bulunmaktadır.
Bunlardan biri de Parkinson hastalığında kullanılan Dopamin replasmanı tedavisidir. Parkinsonun ilerleyen dönemlerinde alınan bu ilaç beyin omur ilik sıvısını (BOS) geçememektedir. Dopamin prodrug ilaç geliştirmesi sayesinde levo-dopa formu üretilerek beyin koruyucu zarını geçmesi sağlanmıştır. Bu zarı geçtikten sonra metabolizma reaksiyonlarına katılarak dopamine dönüşür.
Bir diğer örnekse Dietilbestrol dür. Kanser tedavisinde kullanılan bu ilaç toksik etkisi çok fazladır ve başlık altında da bahsettiğimiz üzre diğer dokulara ulaşması tehlikelidir. İlacın sadece kanser dokularında etki göstermeleri için kanser dokuları ile normal dokular arasındaki ‘’asid fosfataz’’ miktarında farklılık kullanılmıştır. ‘’Dietilbestrol difosfat’’ Ön ilacı asid fosfataz ile tepkimeye girerek aktif formu olan dietilbestrol e dönüşür. Normal hücrelerin toksik ilaçtan etkilenmesinin önüne geçilmiş olur.
e) Etki Sürelerinin Kısıtlı Olması
Etki süresini belirleyen Böbrek fonksiyonlar (atılım), karaciğer (safra yolu ile atılım ve metabolize reaksiyonlar), kanda bulunan esterazlar, hücre içi metabolize edilmesi, dışkı ile atılım ilacın hedef dokuda aktif formda durmasını engeller. Akabinde farmakolojik etki istenen zamandan az bir süre sürmektedir.
Prodrug çalışmalarında bu durumu çözmek adına ilaçlarda metabolizmaların önlenmesi yada geciktirilmesi planlanmıştır. Orijinal ilaca reaksiyon sonucu değişimlerini engelleyecek ek bileşikler reaksiyona sokularak ön ilaç hazırlanmıştır.
Örnek : fenotiyazinlerin etkisi uzatmak için ‘’Enantat’’ ve ‘’Dekonoat’’ alifatik ester zincirleri ve amid moleküle eklenmiştir.
f) Absorpsiyonun Azlığı
Gastrointestinal kanaldan kan dolaşımına geçecek ilacın absorpsiyonunu sağlamak oral bir ilaç için ilk dikkat edilmesi gereken kuraldır.
b) öncülünde bahsettiğimiz gibi ilaçların barsak membranından alınması için lipofilik (yağ karakterde) olması gerekir. (örn: Pivampisilin, Bakampisilin)
Bunun tam tersi olarak patolojik bulgunun özelliğine göre ilacın emilmesi istenmeyebilir. Barsak ta bulunan zararlı bakterilerin vücuttan atılması için antibiyotik içeriğinin barsaktan emilmemesi gerekir. Lipoflitesini azalmamız emilimi azaltarak bakterilerin barsaktan uzaklaştırılması kolaylaşır.
Muhammed Harun BAYRAM
