Pıhtılaşma Mekanizmasına Etki Eden İlaçlar
Kanın pıhtılaşma özelliği organizmanın önemli bir korunma mekanizmasıdır. Bu durumda gerektiğinde hemostatik ilaçlar kullanılır. Hemostatik ilaçlar, kanamayı durduran ilaçlardır. Fakat bazı durumlarda; kronik damar hastalıkları, miyokard enfarktüsü, tromboz veya emboli oluşumunda pıhtılaşmayı engellemek gerekir. Bu amaçla da antikoagülan ilaçlar kullanılır.
Bazen anormal şartlarda damar içinde pıhtı oluşur ve damar tıkanır yani tromboz olur ve bu damarın beslediği doku da nekroz olur. Ya da bu pıhtı sürüklenir ve yeni bir damarın tıkanmasına (emboliye) sebep olur. Yani pıhtılaşma bazen hayat kurtarıcı olurken bazen de hayati tehlike arz edebilir.
Kanamada pıhtılaşma normal şartlar altında olmuyorsa pıhtılaşmayı temin eden KOAGÜLAN İlaçlar (hemostatik ilaçlar) kullanılır, ya da aksi halde yani pıhtı damar içinde oluşmuşsa erimesini temin edici ve gelişmesin engellemek için pıhtılaşmayı engelleyen ANTİKOAGÜLAN İlaçlar kullanılır.
Pıhtılaşmanın başlamasında zedelenen dokudan açığa çıkan doku tromboplastini'nin rolü önemlidir. Normalde kan damar içinde pıhtılaşmaz, damar dışına çıkıp doku tromboplastini ile temas ettiğinde pıhtılaşır.
Pıhtılaşma mekanizmasına etkili ilaçlar Aşağıda Gruplar halinde verilmiştir.
1-ANTİKOAGÜLANLAR:
Pıhtılaşmayı önleyici ilaçlar.
a-direkt etkili olanlar: HEPARİN (belli pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederler)
b-indirekt olarak etkili olanlar: Oral Antikoagülanlar, Örn:Varfarin (pıhtılaşma faktörlerinin sentezini inhibe ederler)
2-ANTİTROMBOSİTİKLER
Arterlerde trombus (=trombosit kümelenmesi, kanın şekilli elemanlarından trombositlerin bir araya gelmesi) oluşumunu engelleyen ilaçlar. Bu ilaçlar kanama süresini arttırırlar, fakat antikoagülanların aksine kandaki pıhtılaşma testlerini bozmazlar. (Örn:asprin , dipiridamol, tiklopidin)
3-TROMBOLİTİKLER (=FİBRİNOLİTİKLER)
Damar çeperine yapışan trombusları eriten ilaçlardır. Enzim yapısındadırlar. Pıhtılaşma sonucu oluşan fibrini fibrinoliz ile (=tromboliz ile) kimyasal olarak parçalarlar.
4-KOAGÜLANLAR
Kanamayı durdurmak amacıyla kullanılan ilaçlardır. Kanın pıhtılaşmasını aktive ederler.
EMBOLİ: Endojen veya harici, plazmada çözünmeyen maddelerin kan akımı ile sürüklenerek bir damarı tıkamasıdır. Daha sınırlı anlamda, bir kan pıhtısının taşınarak damarı tıkamasıdır.
TROMBOZ: Kanın pıhtılaşarak (taşınmadan olduğu yerde) damarı tıkamasıdır.
Pıhtı oluşumunu çeşitli biyokimyasal kademelerin ve faktörlerin rol aldığı kompleks bir olaylar zinciridir. Pıhtılaşma olayının iki önemli yönü vardır:
I-Platelet Agregasyonu (trombosit kümelenmesi)
II-Fibrin Oluşumu
Damarlar üzerinde (içinde) tromboz oluşumunda rol oynayan çeşitli faktörler vardır. Bunlar, damar çeperinin durumu, trombositlerin veya plazma proteinlerinin (pıhtılaşma faktörleri) aktivasyonudur.
Trombozun oluştuğu yer, bileşimini ve oluşum mekanizmasını belirleyen temel faktördür. Bu nedenle arterlerde ve venlerde oluşan trombozlar arasında ve dolayısıyla bunların tedavilerinde önemli farklar vardır.
Venöz tromboz esas olarak pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu ile gelişir. Damar çeperi çoğunlukla normaldir ve trombosit aktivasyonunun önemi azdır.
Arteriel trombozda ise damar çeperinin bozulması (arterioskleroza bağlı) esastır ve sonuçta buna bağlı olarak trombosit aktivasyonu gelişir. Pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonuna katkısı azdır. Bu nedenle trombosit fonksiyonları üzerinde etkili olmak amacıyla son yıllarda geliştirilen antitrombositler (antiplatelet) ilaçlar arteriol trombozda yaygın olarak kullanılmaktadır.
Prostaglandinler üzerinde yapılan yoğun çalışmalar, prostaglandinlerin platelet agregasyonu veya bunu takiben oluşan koagülasyon üzerinde önemli rol oynadıklarını göstermişlerdir. Normal damar endotelinde yapılan prostasiklin, platelet agregasyonunu inhibe eder. Oysa bozulmuş damar çeperinde oluşan trombositler, prostaglandin endoperoksitlerinden tromboksan A2 yapımına neden olur ki bu da agregasyonu arttırır. Bu nedenle prostaglandin inhibitörleri (ASPİRİN) ve fosfodiesteraz inhibitörleri (DİPİRİDOMAL) antigregan olarak kullanılır.
=ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR=
Pıhtılaşma faktörlerine etki ederek pıhtılaşmayı inhibe eden ilaçlardır. Etki mekanizmalarına göre ikiye ayrılırlar.
1-HEPARİN: kandaki bazı pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederek dolaysız etki gösterir. (direkt etki)
2-ORAL ANTİKOAGÜLANLAR (vitamin antagonistleri):
Vitamin K nın kofaktör olarak kullanıldığı koagülasyon faktörlerinin son aşamasını bozarak dolaylı olarak etki gösterirler (indirekt etki)
Heparin:
1) Polisakkarit polisülfürik asit esteridir.
2) Hayvanların karaciğer, akciğer ve barsaklarından elde edilir.
10 ton sığır karaciğerinden 1 kg heparin elde edilir. Elde edildiği kaynağa göre yapısal farklılıklar gösterir.
3)Endojen bir maddedir. Mast hücrelerinde ve bazofil lökositlerde bulur. Her monomer 1-2 SO3H artığı taşıdığı için insan vücudundaki en güçlü asitlerden biridir. MA 5000-30000 arasındadır. Karaciğerde SO3H artıkları koparak deaktive olur ve zincir parçaları ile renal olarak atılır.
İlk olarak klinik kullanımı 1937 yılında olan heparin, asidik özellikte bir mukopolisakkarittir. Kuvvetli asit özelliğinden dolayı heparinik asit olarak bilinir. İnvivo ve invitro antikoagülan etkilidir. Asidik sülfat grublarından dolayı fizyolojik pH larda anyon olarak bulunur ve çoğunlukla sodyum tuzu halinde kullanılır.
Heparin büyük oranda (%95) plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü, 23 dakika ile 2.5 saat arasındadır. Bu durum uzun süreli kullanımını kısıtlayan bir faktördür. Oral yolla absorbe olmaz, paranteral yolla kullanılır, hemen etki eder. Plasentaya geçmediği için hamilelerde güvenle kullanılan iyi bir antikoagülandır.
Etki mekanizması: Tromboplastin ile kompleks yaparak tromboplastinin protrombini --> trombine çevirmesine engel olur. Ayrıca trombinin fibrinojeni fibrine çevirmesine de engel olur. Protrombin oluşumuna engel olmaz.
ORAL ANTİKOAGÜLANLAR (VİTAMİN K ANTAGONİSTLERİ)
Heparin in oral yolla alınmaması sebebiyle oral yoldan alınabilecek antikoagülan özellikte çeşitli bileşikler geliştirilmiştir. Bunlar, heparinden farklı olarak, pıhtılaşma faktörlerinin fonksiyonunu değil, fakat sentezini bozarak antikoagülan etkigösterirler. Etkileri tedaviye başladıktan 24-48 saat sonra başlar ve ilaç kesildikten bir kaç gün sonra sona erer.
İlk kez 1994 yılında tatlı yoncalardan izole edilmiştir. Bozulmuş kuru yoncaları yiyen sığırlarda görülen, kanama ve ölümle sonuçlanan bir hastalığının etkeni olarak saptanmıştır.
Dikumarol ve Vit. K nın kimyasal yapısı mukayese edildiğinde bazı benzerlikleri olduğu görülür.
Dikumarol ve analogları Vit. K antagonistidirler ve karaciğerde protrombin ve faktör VII,XI ve X un sentezini inhibe ederler. Bu bileşikler indirekt antikoagülanlardır.
Vitamin K'nın kompetetif inhibitörleridirler. Kumarin türevlerinin K vitamininin antimetaboliti olduğu ileri sürülmektedir. Vitamin K, faktör VII,IX ve X, protrombinin karaciğerde biyosentezi için gereklidir. Protrombinin biyosentezi, K vitaminin yeterli miktarda bulunmasına bağlıdır. Protrombin ile faktör VII, IX ve X un fonksiyon gösterebilmesi için N terminal ucundaki glutamik asid artıklarının (gama)-karboksiglutamik asid şekline dönüşmesi gerekir. Oral antikoagülanlar, karaciğerde protrombin faktör VII, IX ve X un sentezlerinin karboksillenme basamağını önleyerek etki gösterirler. Bu ise kanın pıhtılaşma zamanında artışa sebep olur. Bunu indirgenmiş K vitaminin epoksidasyonu ve epoksid türevinin tekrar indirgenmiş K vitamini şekline dönüşmesinde rol oynayan epoksid redüktazı inhibe ederek yaparlar.
Yani etki mekanizmaları için, koagülasyon faktörlerini oluşturmak için vitamin K nın aracılık ettiği glutamik asidin (gama)-karboksilasyonunu inhibe ettikleri söylenebilir.
Bu etki mekanizması bu bileşiklerin etkilerinin derhal görülmeyip 1-3 gün sonra başlamasını da açıklar.
Koagülasyon faktörlerinin konsantrasyonu kritik seviyenin altına indirdikten sonra ancak ilaçların etkisi görülür.
Bu ilaçlar canlıda koagülasyon için gerekli olan karaciğer proteinlerinin sentezini azaltırlar. Vitamin K1 in vücutta aktif hemiketal yapısına dönüştüğü düşünülmektedir. Vit K1 ile yarışan oral antikoagülanlar da benzer siklik hemiketallere dönüşebilmektedir.
Kumarin suda çözünmeyen laktonlardır ve yapılarında 2-okso-2H-1-benzopiran (kumarin) halkası içerirler. 4-konumuna OH grubunun sübstitüsyonu nötral yapıya hafif asidik özellik kazandırır ve böylece uygun bazlarla suda çözünen tuzları hazırlanabilir. Bu grup ilaçlara örnek; VARFARİN
=ANTİTROMBOSİTİKLER (ANTİPLATELET) İLAÇLAR=
Antiplatelet (antigregan, antitrombositer) ilaçlar, trombus (damar içi pıhtı) oluşumunu engellerler. Trombositler, damar endoteline yapışarak agregasyona (kümelenme) uğrarlar. Antiplatelet (antitrombositer) ilaçlar, özellikle kroner arter hastalıklarındaki koruyucu etkilerinden dolayı son yıllarda üzerinde çok durulan ve yoğun araştırmalar yapılan bir ilaç grubudur. Tedavi ve koruyucu etkilerinin araştırıldığı ve tartışıldığı bu grubun 3 önemli ilacı ASPİRİN, SÜLFİNPİRAZON ve DİPİRİDAMOL dür.
Etki mekanizmaları: Aspirin ve sülfinpirazon tromboksan A2 oluşumunu azaltan prostaglandin inhibitörleridir. Dipiridamol ise fosfodiesteraz enzimi inhibitörüdür. Böylece Siklik AMP düzeyi yükselir ve platelet agregasyonunu inhibe eder. Trombositlerde siklik AMP düzeyinin artması antigregan etkiyi ortaya çıkarır.
Analjezik ve antipiretik bir ilaç olan aspirin, trombositlerin siklooksijenaz enzimini seçici ve güçlü bir şekilde inhibe eder, böylece tromboksan A2 sentezi azalır. Enzimin inhibisyonu, aspirin tarafından geri dönüşsüz olarak asetillenmesine bağlıdır. Plateletler, yeni protein sentezleyemediklerinden aspirin etkisi platelet ömrü kadar devam eder.
Sülfinpirazon ürikozürik etkili bir ilaçtır. siklooksijenaz enzimini inhibe ederek etki gösterir. Aspirinden daha zayıf etkilidir ve enzim inhibisyonu geri dönüşlüdür. Platelet fonksiyonlarının bir kısmını inhibe etmektedir. Dipiridamol, antiplatelet olarak tek başına veya aspirinle kombine halde kroner vazodilatör olarak kullanılır.
Dipiridamol yan etkilerinde ; kusma,bulantı, hipotansiyon ve cilt reaksiyonları bilinen yan etkileridir.
ANAGRELİD HİDROKLORÜR:
Kullanılışı: Oral yoldan kullanılan antitrombositik etkili ilaçtır. ABD de esansiyel tromboz tedavisinde kullanılmak üzere FDA tarafından 1997 onaylanmıştır. Akyuvar ve alyuvarları etkilemeden ve lösemiyapmadan trombosit sayısını azaltma yeteneğine sahip yeni ve tek ilaçtır. ülkemizde 2006 yılında onaylanmıştır.
TİKLOPİDİN HİDROKLORÜR
Kullanılışı: Oral yoldan kullanılan bir trombosit agregasyon inhibitörü ilaçtır. Aspirine göre daha güçlü etki göstermesine rağmen kemik iliği üzerinde nadir de olsa ciddi toksik etki yapması kullanımını sınırlar. Tiklodipin'in trombosit agregasyonu üzerindeki etkisi irreversibl etki taşır. Antitrombositik aktivite tedavinin kesilmesinden sonra en az 72 saat sonra devam eder. Yani trombositler oluşunca trombosit fonksiyonu 1-2 haftada normale döner.
KLOPİDOGREL BİSÜLFAT
Kullanılışı: Yapı ve etki mekanizması yönünden tiklopidine benzeyen oral antitrombositik ilaçtır. Tiklopidin ile karşılaştırıldığında dermatolojik, gastrointestinal ve hematolojik yan etki insidansı daha düşüktür. Yüksek riskli hastalarda ateroskleroza bağlı olayları önleme bakımından aspirine göre daha etkili bulunmuştur.
SİLOSTAZOL:
Kullanılışı: Oral yoldan kullanılan vazodilatör aktivite de gösteren bir trombosit agregasyon inhibitörüdür.
TİROFİBAN HİDROKLORÜR MONOHİDRAT
Kullanılışı: Spesifik platelet fibrinojen reseptör antagonistidir. Kardiak iskemi, akut miyokard enfarktüsü, instabl anjinada kullanılır. İntravenöz kullanılır. Kanama, ateş, hipotansiyon ve baş dönmesi yapabilir.
Muhammed Harun BAYRAM
