Antihipertansif İlaç Mekanizmaları
Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE)= kan basıncını düzenleyici mekanizmalar arasında yer alan Renin-Anjiyotensin-Aldesteron Sistemi (RAAS) içinde işlevi olan bir enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu ile, Yükselen kan basıncının regülasyonunun sağlandığı tesbit edildikten sonra antihipertansif tedavide ''Anjiyotensin Antagonistleri= ADE veya ACE inhibitörleri adlı yeni bir ilaç sınıf ortaya çıkmıştır.
Bu sistemi açıklarsak; Kan basıncının herhangi bir nedenle normal seviyenin altına düşerse böbrekler proteolitik bir enzim olan renini salgılar. Renin plazmada bol miktarda bulunan ve karaciğerde sürekli bir şekilde sentezlenerek serbestlenen anjiyotensinojen adlı bir peptidin üzerine etki ederek dekapeptid (10 lu) olan inaktif anjiyotensin I in oluşumunu katalizler.
Yine plazmada bulunan Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) denilen bir enzim bu inaktif anjiyotensin I i oldukça aktif bir oktapeptid olan anjiyotensin II ye dönüştürür. Anjiyotensin II eski adı ile hipertansin sadece anjiyotensin olarakta adlandırılır. Anjiyotensin kardiovasküler sistem ve adrenal korteksteki aldosteron sentezi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Anjiyotensin, kardiovasküler sistem üzerinde bilinen en güçlü etkiye sahip vazokonstriktördür (damar daraltıcıdır) ve kan basıncının yükselme gücü noradrenaline göre yaklasık 40 kez daha fazladır. Anjiyotensin ayrıca adrenal kortekste aldosteron sentezini ve salgılanmasını da arttırır. Bu da Na ve su reabsorbsiyonu nu arttırarak indirekt olarak vazokonstriktör (hipertansif) etki gösterir.
ACE inhibitörü olan ilaçlar, anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek anjiyotensin I' in anjiyotensin II ye dönüşümünü engellerler, dolayısıyla sonuçta plazmada anjiotensin II nin düzeyi azaltılıp arteriollerde ve venüllerde vazodilatasyona ve kan basıncında düşmeye sebep olurlar.
ACE inhibitörleri aynı zamanda kininin kininaz II enzimi tarafından inaktivasyonunu engellerler ve böylece organizmada kinin birikimine sebep olurlar. Kinin, bradikinin periferal vasküler rezistansı düşürerek kan basıncını azaltan güçlü vazodilatör maddelerdir.
ACE, renin-anjiyotensin sisteminde düzenleyici bir çinko-proteazıdır, glikoprotein yapısındadır. ACE nin proteinik kısmı 1278 amino asid kalıntısı taşımakta ve %8-32 oranında karbonhidrat içermektedir. ACE transmembran bir peptidazdır ve aminoasid zincirinin son C una yakın, hidrofobik küçük aminoasit taşır ve bu aminoasid ACE nin plazma membranına tutunmasını sağlar.
Anjiyotensin oluşumunu veya etkisini bloke etmek esas olarak aşşağıdaki şekillerde mümkün olabilir.
1-Renin İnhibisyonu ile;
Renin inhibitörleri olarak geliştirilen maddeler oldukça güçlü ve spesifik etki göstermelerine karşın oral olarak absorbe olmamaları yada çok az absorbe olmaları dezavantajlarıdır.
2-Anjiyotensin II Reseptör Agonistleri ile;
Bu açıdan geliştirilen bileşikler Anjiyotensin II etkisini önemli ölçüde engellemekte ve bu grup ilaçlarda gelişmeye devam etmektedir.
3-Ace İnhibisyonu ile;
ACE inhibisyonu ve buna bağlı olarak plazma ve dokularda Anjiyotensin II düzeyi düşürüldüğü ve aynı zamanda ACE ile kinin yıkımı da inhibe edildiği için plazmada bradikinin ve dokularda kallidin düzeyi yükseltilmesi sağlanabilir. Kininler periferal vasküler rezistansı düşürerek kan basıncını azaltan güçlü vazodilatör maddelerdir. ACE inhibitörlerinin, kan basıncını başlıca renin-anjiyotensin sisteminin inaktivesiyle düşürürken bunun yanında kininler üzerinde olan etkisinin sistemik kan basıncının azalmasında ilave bir fonksiyon olduğu düşünülmektedir. Sistemik sirkülasyonda ve ranal sistemede kinin eksikliği yüksek kan basıncına (hipertansiyon) neden olur.
ACE inhibitörlenin tasarımı için ACE nin yapısal özellikleri araştırılmış ve enzimin aktif bölgeleri olarak yapılan çalışmalar sonucunda aşşağıdaki şekilde bir sonuca varılmıştır.
-Bu enzimin aktif yöresinde mevcut (+) yüklü grup, maddenin (-) yüklü terminal karboksi grubuyla iyonik bağ oluşturabilecektir. Ayrıca bu enzim, maddenin karboksi terminal amid grubu ile hidrojen bağı oluşturabilecek yapıda olup aktif bölgesinde yer alan Zn++ iyonu ise, bu enzimle etkileşebilen maddenin amid karbonil grubunun polarlanmasına ve böylece hidrolitik yarılmaya da hassas hale getirilmesine neden olacaktır.
YANİ; BAŞARILI BİR ACE İNHİBİTÖRÜ;
>>Zn(+2) ile etkileşerek ve ACE deki pozitif yüklü bölge ile iyonik bağ yapabilecek gruplar taşımalıdır. Yani inhibitör fizyolojik pH da iyonize olabilen bir karboksilik asit olmalıdır.
>>bu iki noktada enzim ile bağlantı sağlayabilmelidir.
>>Anjiyotensin I i ACE nin aktif bölgelerinden uzaklaştırmak için enzim-substrat bağlantısı açısından enzime anjiyotensin I e göre daha güçlü bir şekilde bağlanmalıdır.
Doğal inhibitörlerin hepsinin karboksi terminalinde ''prolin'' amino asidi yer aldığı için ilaç tasarımında prolin esas yapı olarak düşünülmüş ve geliştirilen ilk made süksinil-L-prolin olmuştur. Etkinin zayıflığı gözlenince karboksil grubu yerine SH getirilmiş ve aktivitede artış olduğu saptanmıştır. Daha sonra da Kaptopril sentezlenmiştir.
ACE İnhibitörleri Kimyasal Olarak Üç Sınıfta Toplanabilir;
1-sülfhidril grubu içeren ilaçlar (kaptopril ve benzerleri)
2-karboksialkildipeptid yapısındaki ilaçlar (enapril ve benzerleri)
3-fosfor içeren ilaçlar (fosinopril ve benzerleri)
KAPTOPRİL:
Kullanılışı: İlk bulunan ACE inhibitörü ilaçtır, hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Barsak kanalından %70 absorplanır. Besinler biyoyararlanımını azaltır. Belirgin Antihipertansif etkisi 15 dakika gibi kısa bir sürede başlar. Farmakolojik etkisine de önemli katkıda bulunan moleküldeki SH grubu nedeniyle kötü lezzet olması ve deri döküntülerine sebep olması yeni ACE inhibitörlerinin sentezine yol açmıştır.
ENALAPRİL MALEAT:
Kaptopril'den sonra tedaviye girmiş bir ACE inhibitörüdür. Gerçekte vücutta ester grubunun hidrolizi ile oluşan ENALAPRİLAT adlı metaboliti etkindir. Bu nedenle enalapril bir ön ilaç (prodrug) dır. Ön ilaç olarak verilmesinin nedeni enelaprilat ın mide ve barsak kanalından iyi absorblanmamasıdır.
Kullanılışı: Kaptopril e göre daha aktif, daha uzun etki süreli, diğer ACE inhibitörlerine göre ise daha kısa etki sürelidir. Kaptoprilden daha düşük dozda kullanılır, yan etkisi daha azdır. Enalapril, yan etkiye neden olabilecek sülfhidril grubu içermez. Mide-barsak kanalından %70 absorblanır. Besinler biyoyararlanıma etki etmez. Karaciğerde aktif metabolitine dönüşür, etkisi geç başlar, uzun sürer.
LİZİNOPRİL DİHİDRAT:
Kullanılışı: ACE inibitörü, hipertansiyon ve kalp yetmezliğinde kullanılır. Kaptopril ve enalapril ile karıştırıldığında, etkisi daha yavaş başlar ve daha uzun sürer. Prodrug (ön ilaç) olmadığı için vücutta kimyasal bir değişime uğraması gerekmez.
RAMİPRİL:
Kullanılışı: Prodrug'tur. Aktif metaboliti, RAMİPRİLAT'tır. Yan etki profilini etkileyebilecek sülfhidril grubu içermez. Ramipril, hipertansiyon ve miyokard enfarktüsüne bağlı kalp yetmezliği tedavisinde kullanılır.
TRANDOLAPRİL:
Aktif metaboliti diasid türevi olan TRANDOLAPRİLAT'tır.
KİNAPRİL HİDROKLORÜR:
Aktif metaboliti, KİNAPRİLAT tır.
BENAZEPRİL HİDROKLORÜR
Aktif metaboliti, BENZAPRİLAT tır.
PERİNDOPRİL:
Aktif metaboliti ester grubunun hidroliz olmuş şekli PERİNDOPRİLAT tır.
FOSİNOPRİL:
MOEKSİPRİL HİDROKLORÜR:
Kullanılışı: oral yoldan kullanılan bir ACE inhibitörüdür. Aktif şekli Moeksipril'in ester grubunun hidroliz olmuş şekli olan MOEKSİPRİLAT tır.
SİLAZAPRİL:
Kullanılışı: Oral yoldan verilen bir ACE inhibitörüdür. Daha önceki bir çok benzeri ilaç gibi uzun etki sürelidir. Aktif şekli Silazapril'in ester grubunun hidroliz olmuş şekli olan, silazaprilat tır. Hipertansiyon tedavisinde ve ayrıca kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılır.
ZOFENOPRİL KALSİYUM
Kullanılışı: Oral yoldan kullanılır. Oral yoldan alındığında hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen aktif metaboliti olan, ZOFENOPRİLAT a dönüştürülür. Türkiye de 2003 yılında hafif ve orta derecede esansiyel hipertansiyon tedavisi ile akut miyokard enfarktüsünde kullanılmak üzere onaylanmıştır.
>>ANJİOTENSİN II RESEPTÖR AGONİSTİ ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR
Bu maddeler, son yıllarda üzerinde yoğun çalışılan anjiyotensin reseptörlerinin (AT) AT1 ve AT2 alt tiplerine etki gösterirler. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke ederler. Bu sınıf ilaçlar ACE inhibitörlerinin aksine bradikinin ve diğer kininlerin yıkımını inhibe etmez ve böylece ACE inhibitörü tedavisinde sık rastlanan bir komplikasyon olan inatçı kuru öksürüğe neden olmazlar. Dolayısı ile inatçı kuru öksürük nedeniyle ACE inhibitörü tedavisini kesmek zorunda kalan hastalar için iyi bir seçenek oluştururlar.
LOSARTAN ;
Kullanılışı: anjiotensin II reseptör antagonisti olarak adlandırılan oral antihipertansif ilaçların ilkidir. Losartan ve uzun etkili aktif metaboliti (E-3174) AT1 reseptörlerine spesifik ve selektif etki gösterirler. Aktif metaboliti olan E-3174, 5-hidroksimetil grubunun oksidasyonu sonucu oluşan 5-karboksi türevidir. Kaptopril ve Enalapril gibi ACE inhibitörleri ile karşılaştırıldığında losartan ile ilaca bağlı öksürük, cilt döküntüleri ve tat alma bozuklukları gibi yan etkiler bertaraf edilmiş olur.
VALSARTAN:
Kullanılışı: Anjiyotensin II nin vazopresör ve aldosteron ile ilgili etkilerine aracılık eden AT1 reseptörelerini bloke eden anjiotensin II reseptör antagonistidir. Losartan dan farklı olarak, aktif metaboliti yoktur. Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) i inhibe edilmediği için, bradikinin birikimine neden olmaz ve bu nedenle teorik olarak ACE inhibitörlerinin sorumlu tutulduğu bradikinin birikimine bağlı kuru öksürük ve anjioödem gibi yan etkilere neden olmaz. Valsartan, oral yoldan tek başına veya diğer bir antihipertansif ilaçla kombine halde antihipertansif olarak kullanılır.
KANDESARTAN SİLEKSETİL
Kullanılışı: hipertansiyonlu hastalarda kan basıncının kontrol altına alınması için oral yoldan kullanılan bir anjiotensin II reseptör antagonistidir. Ester prodrug olup, ilaç gastrointestinal kanaldan absorbe olurken esterin hidrolizi sonucu hızla ve tam olarak kandesartan a (aktif karboksilik asid türevi madde) bioaktive eder.
TELMİSARTAN:
Kullanılışı: oral yoldan kullanılan anjiotensin II reseptör antagonisti antihipertansiftir.
İRBESARTAN
Kullanılışı: hipertansiyon tedavisinde oral yoldan kullanılan güçlü bir selektif anjiotensin II reseptör antagonistidir. Ön ilaç değildir.
OLMESARTAN MODEKSOMİL
Kullanılışı: Anjiotensin II reseptör antagonistidir. Hipertansiyon tedavisinde oral yoldan kullanılır. Bir ön ilaç (prodrug) tır. Oral yoldan alındıktan sonra gastrointestinal absorpsiyon sırasında aktif metaboliti olan, OLMESARTAN a hidroliz olur. FDA tarafından 2002 de Türkiyede de 2005 te onaylanmıştır.
Muhammed Harun BAYRAM
