Amitriptilin Mekanizması ve Zehirlenmesi
Klinik antidepresif mekanizması belirsizdir fakat çeşitli nörotransmitterlerin (serotonin ve norepinefrin dahil olmak üzere) nöral membrandan geri emilimini blokladığı görülmüştür. Çeşitli ruhsal koşulların tedavisinde kullanılmakla birlikte (büyük ölçüde depresyon tedavisinde) kronik ağrı sendromu, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, migren, nöropatik ağrı ve uyku düzensizliklerinde kullanılıp kardiyovasküler sistemde ve çevresel ve sinir sistemindeki yüksek doz zehirlenmelerinde adı sıkça geçen bir trisiklik antidepresandır.
Trisiklikler antidepresanların en eski sınıflarından biri olmasına rağmen en son çıkan ilaçlara göre ( Seçici serotonin geri alım engelleyicileri – SSRIs ) düşük fiyatından dolayı daha çok kullanılmaktadır. Aynı zamanda trisiklik antidepresanlar SSRIs’e göre özellikle düşük dozlarda daha toksik ve çok daha fazla yan etkiye sahiptirler.
Üçüncül trisiklik antidepresanlar sakinleştirici etkileri, yüksek antikolinerjik etkileri ve ortostatik hipotansiyon riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır. Aynı zamanda trisiklik antidepresantların uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH) ve hiponatremi açısından risk taşıdığı bilinmelidir.
Antidepresantlar çocuklarda, gençlerde ve 18-24 yaş arası yetişkinlerde intihar düşüncesini major depresif bozukluk ve diğer psikolojik bozukluklarla birlikle arttırabilirler. Aynı zamanda amitriptilinin 12 yaşından küçükler için kullanımı onaylanmamıştır. Toplanmış data analizlerinde antidepresan terapisiyle placebo kıyaslamasında intihar riski 24 yaşından büyük yetişkinler için artmamış ve 65 yaşından büyük yetişkinlerde ise azalmıştır.
Antidepresan etkisi 4 haftadan önce ortaya çıkmayabilir fakat yatıştırıcı etkisi genellikle önce gelir. Fakat oluşturdukları biyokimyasal blok daha ilk dozla başlar.
Kullanım alanları olarak major depresif bozukluk yönetimi, anksiyete ve depresif bozukluklar, psikolojik bozukluklar, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, migren, yeme bozuklukları, Bipolar bozukluk (Bipolar bozukluğun maskesini düşürebilir. Bu yüzden amitriptilin bipolar depresyonun tedavisi için onaylanmamıştır.Bipolar bozukluktaki akut depresif atakların kısa zamanlı idaresinde kullanılır.Fakat trisiklik antidepresantlar diğer antidepresant gruplarından fazla olan hipomaniyi ve manik episodu tetikleyici risklerinden dolayı herzaman bir duygudurum dengeleyici ile kombine edilerek kullanılmalıdır (Örn. Lityum)), postherpetik nevralji ve insomnia söylenebilir.Ayrıca yüksek dozda topikal amitriptilinin (%5 ve %10) şiddetli ve inatçı nörapatik ağrının tedavisinde yardımcı olabileceği yapılan araştırmalarla kanıtlanmıştır.
Dağılım hacimleri çok büyüktür. Doku dağılımları, yağda çözünürlükleri (noniyonize durumda yüksektir) ve farklı pH’larda disosiasyonları (düsük pH’larda iyonize halde bulunurlar ve bu durum dokuya girişlerini azaltır) olmak üzere iki faktöre bağlıdır. Karaciğerde metabolize edildikten sonra (Karaciğerdeki çeşitli CYP izoenzimler (Örneğin CYP1A2, CYP2C, CYP2D6, CYP3A4) ile metabolize edilir.) günlük dozlarının %5’i safraya atılır. Diğer %5-16’sı ise gastrik sıvılara atılır. Hem gastrik sıvılara atılan hem de safraya atılan trisiklik antidepresanlar ince bağırsaktan reabsorbe olur. Karaciğerdeki metabolizmalarından sonra farmakolojik olarak aktif olan metabolitleri hepatik glukuronidasyona uğrar ve böbreklerden atılırlar. Kan-beyin engelini asamayan metabolitler farmakolojik olarak inaktif kabul edilirler.
Amitriptilinin lipofilik doğası onun kan dolaşımından dokulara olan hızlı dağılımını kolaylaştırarak ilacın büyük orandaki dağılımını açıklar (10-20 L/kg).Bu karakteristik özellikler hemodiyalizin amitriptilin zehirlenmesindeki etkisizliğinin nedenleridir.
Bu ilaçlar dünyada ölümcül ve ölümcül olmayan ilaç zehirlenmelerinin en sıkça karşılaşılan gruptur. Trisiklik antidepresanlar, 2 saat içinde gastrointestinal kanaldan emilir ve genelde maksimum plazma konsantrasyonuna 2-6 saatte ulaşıp (Plazma yarı ömürleri 24 saatten daha uzundur) yüksek doz kullanım semptomları huzursuzluk hissi ve aşırı heyecanı takip eden hızlı kalp atışı, genişleyen göz bebekleri ve yüz kızarması, sersemlik, bilinç kaybı, nöbetler, düzensiz nabız, taşikardi, düşük tansiyon, akciğer ödemi, solunum depresyonu, halüsinasyon, koma ve hatta ölüme (Kardiyak toksisite ve konvülsif ataklar ölüme neden olabilecek ana zehirlenme belirtileridir.) kadar ilerleyebilir.
Antidepresan zehirlenmesi sık görülen bir olaydır. Amerika Birleşik Devletleri ulusal zehirlenme veritabanından alınan bilgiye göre 2009 da antidepresan zehirlenmesi bütün olayların yüzde %4.26’sını kapsamıştır. Türkiye’de rapor edilen antidepresan zehirlenmeleri %9.56 ve %34 arasındadır. Toksik efektler bilhassa küçük çocuklar ilacı yanlışlıkla aldığı için akut olur.
Amitriptilin antidepresan zehirlenmelerinde özellikle çocuklarda büyük bir orana sahiptir. Bir takım faktör sık amitriptilin zehirlenmesine sebep veriyor olabilir. a) düşük fiyatı ve şiddetli etkisi aynı zamanda eczanelerden reçetesiz alınabilinmesi sayesinde evlere kolayca girmesi. b) Türkiye’de ilaçların çocuk koruması olmayan paketlerde satılması.
Ayrıca Ocak 1986 ve Mart 2011 arasındaki çocuk zehirlenmelerin %62.7'si kaza nedenli, %37.3'ü ise intihar amaçlı olduğu görülmüştür. Kaza nedenli zehirlenmelerin yaş ortalamasi 2.9±1.4 yaş, intihar amaçli zehirlenmelerin yaş ortalaması 14.2±1.9 yaştır.
Tedavi konusunda mide yıkama hastaların %78 inde yapılırken aktif kömür olayların % 74.6 inde uygulanmıştır. Diğer tedavi yöntemleri olarak %46’sında alkalizasyon, %31 inde diüresis ve %6.3’ünde ise plazma değişimi yapılmıştır.
Yüksek dozda amitriptilinin zehir etkisinin sonucu olarak gelişen durumlara epinefrinin ve seratoninin adrenerjik ve seratonerjik nöronlardan geri alınımının membran pompalarının engellenmesi sonucu aksaması örnek verilebilir.
Daha önce belirttiğimiz tedavi yöntemlerini açacak olursak:
Mide Yıkaması (Trisiklik antidepresan zehirlenmesinde antikolinerjik etki nedeniyle emilim gecikeceğinden mide yıkaması 6 saat içinde yapılabilir. Bazı araştırmacılar ise, trisiklik antidepresanlar hızla emildiği için mide yıkamasının ilaç alındıktan sonra en fazla 1 saat içinde faydalı olabileceğini bildirmektedirler.)
Aktif Kömür (Aktif kömür trisiklik antidepresanların absorpsiyonunu azaltabilir)
Alkalileştirme (Alkalileştirme yağda çözünürlüğü, dokulara alımı ve proteinlere bağlanmayı artırır, serbest fraksiyonu azaltır; genel kardiyak durumunu düzeltir.)
Plazma değişimi (İlacın yüksek kapasitede protein bağlama kapasitesine karşın plazma değiş tokuşunun yüksek dozda amitriptilin zehirlenmesinde hayat kurtarıcı olabileceğine inanılmaktadır.)
Diüresis (Doğal atılım yolu inaktif metabolitler olarak idrardır, 24 saat içinde %25-50’si.)
Diğer taraftan sodyum bikarbonat trisiklik antidepresanlar için spesifik antidot olmasa da, farmakolojik olarak etkindir. Bikarbonatla alkalileştirme sağlanarak, pH 7.45-7.55 arası tutulmaya çalışılır aynı zamanda sodyum bikarbonat hipotansiyonu önler, kan basıncının artmasını ve QRS zamanının uzamasını sağlar.
Amitriptilin zehirlenmesinde solunum depresyonuna ve asidoza çok dikkat edilmelidir. Çünkü asidozdaki bir hastada serbest trisiklik antidepresan düzeyleri 9 kat artabilir. Bunun nedeni olarak eğer solunum depresyonu gelişmiş ve asidoz ortaya çıkmışsa, bağlanmamış ilaç fraksiyonu artar; çünkü asidoz bu ilaçların proteine bağlanmalarını azaltmaktadır. pH= 7.5’te ilaçların %98’i proteine bağlı olarak bulunurken, pH= 6.7’de ilaçların sadece %82’si proteine bağlı olarak bulunur.
Ek olarak amitriptilin bazı hastalardaki günlük kronik baş ağrısı frekansını düşürebilir. Fakat diğer negatif etkilerinden bahsedecek olursak: güçlü antikolinerjik özelliklerinden dolayı deliryum riskinin artması, guanetidin ve benzer ajanların hipotansif etkilerini bloklayabilmesi, nöbet, kardiyovasküler etkiler (potansitel aritmi, sinüs taşikardisi, felç), hipertroidizm, psikoz. Amitriptilin idiopatik venöz tromboembolinin yüksek riski ile bağlantısının olabileceği de son yazılan makaleler içinde bahsedilmektedir ve son olarak Alkol, uyku hapı ve diğer CNS antidepresanların etkilerini arttırabildiğinden dikkatlice kullanılması gerekmektedir.
Kaynaklar: 1. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 100, NO. 12, DECEMBER 2011 2. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 98, NO. 4, APRIL 2009 3. DynaMed 4. High Doses of Topical Amitriptyline in Neuropathic Pain, Institute for Neuropathic Pain, Soest, The Netherlands 5. Journal Of Turgut Özal Medical Center 6. Baldessarini RJ. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy. J Clin Psychiatry 1989; 50: 117-26. 7. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2008, 28:533-543
Ogün KESKİN
