Mide İlaçları Üzerine

Ağız ile başlayıp (grıtlak, yemek borusu, mide, duadenum, ince bağırsak, kalın bağırsak ve)  anüs ile son bulan sindirim sisteminin en önemli bölümlerindendir. Bu saydığımız bölümlerde sindirilecek (yapıtaşlarına ayrılacak) besinlerin çeşitlerine bağlı olarak pH değerleri optimum düzeydedir ve her biri farklıdır. Mide deki pH 2-3 arasındadır. İnce Bağısak ve kolonda bu pH miktarı daha yüksek yani alkalidir (baz).

Mide de protein ve protein kaynaklı ürünlerin sindirilebilmesi için asidik ortama ihtiyaç vardır. Ayrıca midedeki bu asidik ortam oral yol ile alınan yabancı maddelerin (bakteri, toksin, mantar, virüs vb. ) etkisiz hale getirilmesini sağlar. Asidin yok edici ve tahriş edici etkisine karşın kendi yapısını korumasınıda mide iç duvarlarında bulunan kalın mukozal tabakaya borçludur. Bu tabaka mide asidinden kendisini korumasını sağlar.

Midede salgılanan pepsinojen pepsine dönüşmesi ve akabinde proteinlerin sindirilmesi mide iç duvarların bulunan parayetal hücrelerden salıverilecek HCI bağlıdır. Eğer bu salınım gerçekleşmez ise en iyi ihtimal ile proteinler sindirilemez. Bunun yanında bazen asidin fazla salgılanma patolojik durumu söz konusu olmaktadır. Fazla salgılanan asit hücre duvarının asitli ortamda kaldıramaycağından fazla derişimde aside maruz kalması sonucunda mide de ülser (tahriş olmuş deri yada yapı) oluşumu söz konusu olmaktadır.

Mide de meydana gelen bu tahriş sadece fazla asit salgılanmasından dolayı olmamaktadır. Hilobacterium pylori adlı bakterinin mide mukozasında enfeksiyona sebep olup mide pariyetal hücrelerine zarar vermesiyle de ülser meydana gelmektedir. H. Pylori kaynaklı ülserin teşhisi için endoskopik biyopsi (nefes üre testi yada serolojik test)  yapılarak örneklerin incelenmesi gerekir.

Mide probleminden bir diğeri de mukozal mide koruyucu yapının incelerek koruyucu özelliğini yitimesidir.

H. pylori kaynaklı ülser tedavisinde antibiyotik ajan kullanımı başarıya ulaştırmaktadır. Salt olarak tek antibiyotik vermek (%20-30 başarı) yerine ikinci bir antibiyotik , Proton Pompası İnhibitörleri yada H2 reseptörleri ile yapılan kombinasyonlar önerilebilir. Bu hastalık ile alakalı bilinmesi gereken reflü ile karaterize olan mide sıvısının kontrol edilemeyerek yemek borusuna çıkması ve göğüste yanma, acı, ekşimsi tat bırak hastalık H.pylori kaynaklı değildir.

Mide den salınımı gerçekleşen H+ (hidrojen) nin kontrolü 4 adet reseptörün uyarılmasına bağlıdır bunlar pariyate hücrelerin zarlarında bulunan Kolinerjik, Histaminik(H2), Prostagilandin ve Gastrin reseptörleridir. Bahsedilen reseptörler prostaglandin haricindekiler agonist etki ile cAmp üreterek pariyetal hücrelerin mide lümenine bakan kısmından K(+)/H(+) Proton Pompasını aktive ederek hücre dışından K(+) alıp hücre içinden H(+) [ve beraberinde Cl(-)]  mide lümenine vermesini sağlar.

Kolinerjik Reseptörler …Asetilkolin

H2 reseptörleri ….Histamin

Gastrin…Gastrin

Prostaglandin…Prostaglandin E2

İle aktive edilirler.

H2 Reseptör Antagonistleri;

Etki mekanizması; H2 reseptör antagonistleri, Histaminin H2 reseptörüne bağlanmasını kompetatif olarak engelleyerek etki göstermektedirler. Uyarılmayan H2 reseptörü nedeniye ATP den cAMP oluşu engellenerek H(+) hücre dışına mideye salınımı önlenmiş olur.

Etkileri; Simetidin, Ranitidin, Famotidin ve Nazitidin nin H1 reseptörüne etkileri yoktur. Mide H2 reseptörleri üzerinde selektivite (seçici) etki gösterirler.   Etkileri geriye dönüşlüdür (reversible).

Tedavide Kullanımları; Peptik Ülser, Akut Stres Ülseri ve Gastroösefajial Reflü

Simetidin; ilk H2 reseptör antagonistidir. Daha sonra yapısından esinlenilerek aşağıda sayacağımız ilaçların gelişimine olanak sağlamıştır. Simetidin en önemli problemi karaciğerde metabolize uğraması sırasında bazı ilaçların (varfarin, teofilin, diazepam, imipramin, fenitoin, karbamezapin, kinidin) metabolizmasını yavaşlatmasıdır. Ayrıca uzun kullanımlarda jinekomasti (erkeklerde göğüs oluşumu), galaktore (süt salgılanması) ve Azosperm (sperm sayılarında azalma) oluşumu görülmektedir.

Ranitidin; Simetidin den daha uzun etkilidir ayrıca 5 ila 10 kat daha güçlüdür. Simetidin nin aksine simetidinde saydığımız antiandrojenik etkileri yoktur. Ayrıca karaciğer oksijenazların çalışmalarını etkilemediğinden diğer ilaçların metabolizmasını etkilemez. Son derece güvenirliği yükseltilmiştir.

Famotidin; Famotidin Ranitidin’den 3 ile 20 simetidin’den 20 ila 50 kat fazla etkilidir. Farmakolojik etkileri Ranitidin’e benzer.

Nizatidin; biyoyararlanımı (%100 biyoyararlanım) arttırılmış Famotidin diyebiliriz.

H+/K+ Proton Pompası İnhibitörleri;

Proton pompası inhibitörleri kullanıma yeni sunulmuş ürünlerdir. Etki mekanizmalarında akılcı davranılarak dolaylı yoldan (reseptörlere bağlanarak değil) asit salgısını inhibe etmek yerine asit salınımının yapıldığı kanaldaki enzim komplekslerini etkisizleştirerek asit salgısını yavaşlatmış/durdurmuştur. Bu yöntemle doğabilecek yan etkiler minimize edilerek güvenli ilaç için adımlar atılmıştır.

Farmakokinetik olarak ilaçlar asit ortamda bozunurlar. Problemi çözmek adına enterik kaplanmışlardır. Enterik kaplama alkali (bazik) ortam ile karşılaştıktan sonra erimekte barsak kanalı vasıtasıyla sistemik dolaşıma katılmaktadır. Ön ilaç olan PPİ Metabolize olduktan sonra aktif formlarına geçerek etki ederler. Oral yol ile alındıktan 1-2 saat sonra etkilerini göstermeye başlarlar.

Tedavide Kullanımları; Asit üretiminin baskılanması, peptik ülser, Zollinger Ellison sendromunda, Gastroösefajial reflü önlenmesinde kullanılmaktadır. Ayrıca H.pylori tedavisinde antibiyotikler ile kombine edilerek etki göstermektedirler.

İstenmeyen etkileri H2 reseptörlerinin oluşturduğundan tamamen farklıdır. PPİ ilaç etkileşimi yoktur. Bunun yanında uzun süreli asit salgısının baskılanması sonucu midede bakteri oluşumu görülmektedir. Emilimleri asitli ortam gerektirdiği için B12 vitamini alımı engellemektedir.

Prostaglandinler Reseptörler Agonistleri;

Prostaglandin E2 analoğu (agonisti) mideden asit salgılanmasını azaltmaktadır. Mizoprostol adlı prostaglandin E1 türü analog mideye salımı yapılan asitin azaltılmasını sağlamaktadır. H2 reseptör agonistleri ve PPİ oranla daha az etkilidirler. Mizoprostol PPİ ile birlikte NSAİ (non steroidal anti inflamatuarların) yaptığı mide tahrişlerini önemli ölçüde engelemişlerdir.

Mizoprostol yan etkileri içerisinde uterus kasılması, bulan, kusma ve diyare görülmektedir. Uzun süre rutin olarak kullanımı tercih edilmez.

Antimuskarinik İlaçlar;

Muskarinik reseptörler parasempatik sistemin aktive olmasında faaliyet göstermektedirer. Parasempatik sistemin aktivasyonu sonucu mide motalitesi (salgılanma ve her türlü fonksiyonun) artmaktadır. Yine mide mukozasında yer alan H(+) salnımında söz sahibi olan 4 reseptöreden biri olan muskarinik reseptörlerin muskarinik agonistlerce bloke edilmesi H(+) salgısını azaltacaktır. Oral alınan ve sistemik dolaşıma geçen antimuskarinik ilaçlar sistemik etkisinden dolayı kalpte aritmi, idrar retansiyonu vb. olumsuz etkileri bulunmaktadır. 

Tüm bunlara rağmen Zollinger-Ellison ve peptik ülserde diğer tedavilere cevap verilmediği zaman alternatif olarak kullanımları gerekir. (antimuskarinik örnek; Disiklomin)

Antiasitler;

Hastaların daha hızlı etki istemeleri, kronik bir vakalarının olmadığı akut mide  pH artışlarında kullanılan ilaç formudur. Anti asitlerin gıdalar ile birlikte alımı mide de kalma süresini arttırdığı için etki süresini arttırır. Hızlı etki etmelerine rağmen daha önce saydığımız ilaç grupları gibi uzun süre bu etkiyi devam ettiremezler.

Anti asitlerin bir çok çeşiti vardır. Bunların etken maddelerine bağlı olarak midede asit HCI ile etkileşime girerek H2O CO2 ve bir takım elementler açığa çıkar.

Al(OH)3 , Ca(CO3), Mg(OH)2, NaHCO3 gibi ajanlar kullanılmaktadır.

Ca(CO3) kemik erimesi olanlarda kullanımı kalsiyum takviyesi ile çift etkili olmaktadır. Bunun yanında CO3 lı (karbonatlı) antiasitli bileşikler CO2 çıkışı sebebiyle gaz sıkışması durumlarına sebep olmaktadır. Al(OH)3 kabızlık yaparken, Mg(OH)2 ishal yapabilmektedir. Bunların beraber kullanımı ishal yada kabızlık yapmazlar. Bir ayrıntıda Cal u anti asitlerle birlikte Ca içeren besinlerin alımı Hiperkalsemi oluşumuna neden olmaktadır.

Antisitlerden müstahzarlarından olan talcid ve rennie bu guruba girmektedirler. Antiasitler mide de rahatsızlık hissedilmesi anında yemeklerden hemen sonra, ve yatmadan önce alınabilir.         

Kaynaklar;
Lippincott’s IIIustrated Reviews (Richard D. Howland, Mary J. Mycek); İnsan Anatomisi (Mehmet YILDIRIM);  İ.Ü. Eczacılık Fizyoloji Dökümantasyonu; İ.Ü. Cerrahpaşa Tıbbı Biyoloji Dökümantasyonu;  Vademecum(2010)

Muhammed Harun BAYRAM