Kalsiyum Kanal Blokörü Antihipertansif İlaçlar
Kasın kasılması için hücre uyarıldığında, hücre içi Ca++ konsantrasyonu artar.
Esansiyel hipertansiyonun temel nedenlerinden biri de, normalden farklı olarak, arterioller ve damar düz kas hücreleri içinde serbest Ca++ iyon konsantrasyonunun artmasıdır. Bunun sonucu olarak damarların büzülmesi artar.
Kalsiyum kanal blokörleri, diğer adıyla kalsiyum antagonistleri arteriollerdeki kalsiyum kanal proteinine veya reseptörlerine bağlanarak bu kanalları bloke ederler ve Ca++ iyonlarının girişini azaltırlar, böylece Ca++ konsantrasyonunu dolayısıyla tansiyonu düşürürler. Bu nedenle bir taraftan kalp kasılmasını azaltarak aritmiyi düzeltirken, diğer taraftan Ca++ un taşınması için gerekli olan ATP ve oksijenin de tüketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarını gidererek son yıllarda kalp-damar sistemi hastalıklarında ve iskemik kalp rahatsızlıklarında yaygın olarak kullanılmaktadır.
Bu ilaçların ayrıca antianginal (angina pectoris'e karşı) etkileri vardır, bu etkilerini yukarıda da belirttiğimiz gibi, kroner damarları genişletmek suretiyle iskemik miyokardın kanlanmasını sağlayarak ve kalsiyuma bağlı olarak çalışan myosin-ATPase aktivitesini azaltarak kalbin oksijen gereksinimi düşürmek suretiyle etkisini gösterirler. Angino Pectoris; kalp dokusunun oksijenlenmiş kana olan gereksinimi ile kalp dokusuna kroner arterler içinde gelen kan akımı arasındaki dengenin bozulması sonucu ortaya çıkan genellikle şiddetli ağrı ile kendini gösteren geçici myokard iskemisidir. İskemi; arterlerde tıkanıklık, spazm gibi nedenlerle kan geçişinin azalmasıdır. Tedavide amaç kalbin oksijen ihtiyacını azaltmak ve kalbe mümkün olduğunca oksijen desteği sağlamaktır.
>>Kalsiyum Kanal blokörlerinin Kardiovasküler Hastalıkların Tedavisinde Kullanılanları Yapıca 3 Farklı Gruba Ayırırlar:
1-1,4-Dihidropiridin türevleri (ör. nifedipin)
Vazoselektiftirler. Damarları gevşeten doz ve konsantrasyonda kalp kası ve diğer kalp hücrelerinde belirgin bir depresan etki yapmazlar.
2-Fenilalkilamin türevleri (ör.Verapamil)
3-Benzotiyazepin türevleri (ör. Diltiazem)
Son iki grup ilaç damarları gevşeten doz düzeylerinde kalp kası ve diğer kalp hücrelerinde belirgin depresan etki yaparlar.
Kalsiyum kanal blokörleri tedavide ACE inhibitörleri ile birlikte kullanılabilirler. Dihidropiridin türevleri ve Diltiazem B-blokörlerle de birlikte kullanılabildiği halde Verapamil belirgin kardiak depresan etki gösterdiği için B-blokörlerle beraber kullanılmaz. Ayrıca diüretiklerle de kombine edilebilirler.
1,4-DİHİDROPİRİDİN TÜREVLERİ
Nifedipin:
Kullanılışı: Nifedipin, 1,4-dihidropiridin türevlerinin bilinen ilk üyesi olup grubun prototipi olan bir ilaçtır. Oral alınımını takiben yaklaşık %90 ı bağırsaklardan absorbe olur. Işığa duyarlı olup, piridin analoğu şekline dönüşmektedir. Ayrıca nitro grubu da nitroso türevi haline dönüşebilir.
Nitrendipin:
Kullanılışı: Oral yoldan kullanılır. Hızla ve tamamen gastrointestinal kanaldan absorbe olur.. 1.5-2 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Nifedipin e göre daha uzun yarılanma ömrü vardır.
Felodipin:
Kullanılışı: Uzun etki süreli oral olarak kullanılan kalsiyum kanal blokörü antihipertansif bir ilaçtır. FDA tarafından 1991 yılında, ülkemizde 2000 yılında onaylanmıştır.
Amlodipin Besilat:
Kullanılışı: amlodipin de nifedipin ve dihidropiridin grubu diğer kalsiyum kanal blokörleri gibi güçlü bir periferik vazodilatördür. Dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörü ilaçlar arasında kalsiyum kanallarına bağlanma ve ayrılmasının ve ayrıca metabolik inaktivasyonunun da yavaş olması nedeniyle yarı ömrü fazla olan bir ilaçtır. Bu nedenle günde tek dozluk kullanıma olanal sağlaması ile diğerlerinden farklılık gösterir.
Diğer bazı türevleri gibi, asimetrik karbon atomu taşıdığı için optik izomerleri vardır, (+) izomeri daha etkilidir.
Nimodipin:
Kullanılışı: oral ve parenteral yoldan kullanılabilen bir ilaçtır. Beyin damarlarını genişletici etkiside vardır. (serebrosklerozda kullanılır)
Nilvadipin:
Kullanılışı: Diğer 1,4-dihidropiridin türevleri gibi Ca kanal blokörü güçlü periferik vazodilatör antihipertansif ilaçtır.
Lasidipin:
Kullanılışı: gruptaki diğer ilaçlar gibi kullanılır.
İsradipin:
Kullanılışı: 1,4-dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörü, hipertansiyon tedavisinde kullanılan ve gravimetrik olarak bu grupta en güçlü olan ilaçtır. Nifedipin'e göre uzun, amlodipin'e göre ise kısa süreli etkilidir. Gruptaki diğer ilaçlardan farklı olarak, kronik isradipin tedavisi kalp hızında artışa neden olmaz. FDA tarafından 1990 aralıkta ülkemizde de 1997 yılında onaylanmışıtr.
Lerkanidipin Hidroklorür
Kullanılışı: Güçlü uzun etkili vazodilatör etkisi ile hipertansiyon tedavisinde tek doz olarak kullanılabilir.
Barnidipin Hidroklorür:
Kullanılışı: Hafif orta dereceli hipertansiyonun tedavisinde tek doz olarak kullanılabilir.
Benidipin Hidroklorür:
Kullanılışı: 1,4-dihidropiridin türevi Ca kanal blokörü antihipertansif bir ilaçtır. Japonya'da geliştirilip 1992 yılında pazara verilmiştir. Yan etkilerinin sınırlı olması güvenirliliğini kanıtlamış ve türkiye de de 2006 yılında hipertansiyon ve angino pektoris te kullanılmak üzere onaylanmıştır.
1,4-DİHİDROPİRİDİN TÜREVİ KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİNDE YAPI-ETKİ İLİŞKİSİ
1-Çekirdek yapı azot üzerinde sübstitüent içermeyen 1,4-dihidropiridin yapısıdır. Halkanın oksidasyon ve redüksiyonu aktiviteyi düşürmektedir.
2-2,6-konumlarında küçük alkil grupları ile sübstitüsyon tercih edilir. Buna karşın 2-konumunda büyük sübstitüent içeren Amlodipin de bu yapı belirgin bir şekilde etki süresinin uzamasına yol açar.
3- 3- ve 5- konumlarında asimetrik esterlerin bulunması, daha güçlü vazodilatör etkili fakat kiral yapılı bileşikler oluşturur. Örneğin: Nitrendipin (-) izomeri (+) izomerinden belirgin bir şekilde fazla etki gösterir. Bazı bileşiklerin izomerlerinde etki farklılığı agonist ve antagonist olarak ortaya çıkabilir.
4- 4-konumunda bulunan fenil halkası o- veya m- konumlarında sübstitüsyonda etki optimumdur ve p- sübtitüsyonda aktivite azalır; o-konumunda sübtitüsyonda akti sübtitüsyonda aktivite en fazladır.
5-4-konumunda bulunan fenil halkasının o-konumunda nitro, nitril, trifluorometil, sülfonil ve klor gibi elektron çeken sübstitüentlerin elektron veren gruplara kıyasla aktiviteyi arttırdığı gösterilmiştir.
6-4-konumunda bulunan fenil halkasında NO2 grubu ile alkil grubunun değişmesi Ca++ kanal aktivatörü etkiyi yani damar daraltıcı etkiyi ortaya çıkartır.
7-Ester fonksiyonun açil, amid, sülfonil, nitril gibi çeşitli karbonil fonksiyonlu gruplarla yer değiştirmesi Ca++ modülasyonuna neden olan ilaçların ortaya çıkmasına neden olmuştur.
1,4-DİHİDROPİRİDİN TÜREVLERİNİN ANA METABOLİZMA YOLLARI
1-1,4 dihidropiridin in aromatizasyonu (dehidrojenasyon)
2-esterlerin hidrolizi
3-metil gruplarının primer alkole oksidasyonu ile suda çözünürlüğü iyi olan metabolitlere dönüşerek böbreklerden atılır.
4-nitro grubu taşıyan bileşikler ışığa duyarlı olup nitro grubu nitrozo grubuna metabolize olur.
>1,4-dihidropiridin türevleri hayvan deneylerinde teratogenik etki gösterdiklerinden hamilelik boyunca kullanılmazlar.
VERAPAMİL HİDROKLORÜR:
Kullanılışı: Fenilalkilamin türevi kalsiyum kanal blokörü antihipertansif ilaçtır. Düz kas hücrelerinde ve kalp iletim sistemi hücrelerinde Ca++ nun hücre girişini engeller. Sonuçta vasküler düz kas tonusunu ve periferik damar direncini azaltır. Kalsiyumun kalp ve damar düz kasına girişini engelleyerek kalbin iletim sistemini etkiler. Vasküler düz kas tonusunu, periferik damar direncini ve miyokardın oksijen gereksinimini azaltır. Supraventriküler aritminin yanı sıra hipertansiyon tedavisinde kullanılır.
Verapamil in düz kasları gevşetici etkisi, nifedipin'den daha azdır. B-blokörler ile birlikte verilmez, kardiyak etkileri aynı yönde olduğu için önemli yan etkiler görülebilir. Verapamilde kiral bir merkez olduğundan optikçe aktiftir, enantiyomerlerin etkileri de farklılık gösterir. (-)-Verapamil (+)-Verapamil'den daha aktiftir, çünkü miyokardın oksijen sarfiyatını azaltır. Rasem olarak kullanılır. Hidroklorür tuzu halinde koroner vazodilatör, antiaritmik olarak kullanılır.
VERAPAMİL'İN BİYOTRANSFORMASYONU
Verapamil'in ana metolizasyonu N- ve O- oksidatif dealkilasyondur. Norverapamil (N-dimetil ürünü) etkili bir metabolittir. O-dimetil ise yüksek etkisine karşın hızlı elimine olur.
BENZOTİYAZEPİN TÜREVLERİ
DİLTİAZEM HİDROKLORÜR:
Kullanılışı: Benzotiyazepin türevi kalsiyum kanal blokörü antihipertansif ilaçtır. Verapamil'e benzer şekilde hem miyokard hemde vasküler düz kas hücre membranlarından ekstraselüler kalsiyumun hücre içine girmesini engeller. Klinikte verapamil'in kullanıldığı endikasyonlara benzer endikasyonlarda kullanılır. Kardiyovasküler sistemde olumlu etkiler yapar.
Diltiazem'in ana metaboliti olan Dezasetildiltiazem, Diltiazem'in kroner vazodilatör etkisinin %25-50 sinden sorumludur. Diğer metabolitleri farmakolojik aktivite göstermez. Plazma yarılanma süresi genellikle 4-6 saattir, yaklaşık %2-4 ü değişmeden idrarla atılır.
Muhammed Harun BAYRAM
